De la agricultura al resurgimiento del Mamut: Siete usos del diseño genético

Cuando hablamos de Biología Sintética, nos referimos al campo de mayor explosión en el área de las Ciencias Biológicas y probablemente de todo el campo de estudio científico. Un tema que ya hemos tocado en Tercera Vía, es el del diseño genético que en fechas recientes ha logrado su mayor avance tecnológico con el sistema CRISPR-Cas9 y que amplia nuestras capacidades para resolver conflictos diversos como la agricultura, la producción de medicamentos o devolver a la vida especies extintas. Pero también se trata de una herramienta que puede generar enormes conflictos si se le utiliza indiscriminadamente (algo perfectamente posible con una Ciencia que se caracteriza por su carencia de valores y su lógica capitalista). Lo cierto es que como dice Bruce Whitelaw, un biotecnólogo animal en el Instituto Roslin en Edimburgo, “toda la comunidad se ha movido entusiasta hacia la edición de genomas”*.

Los reguladores aún están resolviendo cómo lidiar con tales criaturas, en particular aquellas destinadas a la alimentación o a ser liberadas en los ecosistemas. Abundan preocupaciones por la seguridad y los impactos ecológicos. Incluso el director estadounidense de inteligencia nacional ha intervenido, diciendo que el fácil acceso, bajo costo y rápido desarrollo de la edición de genomas podría aumentar el riesgo de que alguien diseñe agentes biológicos nocivos.

Eleonore Pauwels, que estudia la regulación de la biotecnología en el Wilson Center en Washington D. C., dice que el creciente uso de CRISPR en animales ofrece una oportunidad para que investigadores y legisladores involucren al público en el debate. Ella espera que tales discusiones ayuden a determinar qué usos de CRISPR serán más útiles para los seres humanos, para otras especies y para la ciencia –y destaquen los límites de la tecnología–. “Creo que la humildad sobre la cantidad de control que tenemos tiene mucho valor”, dice.

CONTROL DE ENFERMEDADES

En la agricultura y la ganadería, la resistencia a enfermedades es una de las aplicaciones más populares para CRISPR y los científicos están explorando en un amplio espectro de animales. En San Francisco, el empresario biotecnológico Brian Gillis tiene la esperanza de que la herramienta puede contribuir a detener la dramática pérdida de abejas en todo el mundo, causada por factores tales como enfermedades y parásitos.

Gillis ha estado estudiando los genomas de abejas “higiénicas”, que limpian sus colmenas obsesivamente y eliminan las larvas de abejas enfermas e infestadas. Sus colonias son menos propensas que las de otras cepas a sucumbir a ácaros, hongos y otros patógenos, y Gillis piensa que si puede identificar los genes asociados con ese comportamiento podría ser capaz de editarlos en otras variedades para reforzar la salud de la colmena.

Pero el rasgo podría ser difícil de diseñar. No se han identificado definitivamente genes asociados con la higiene, y las raíces de la conducta pueden resultar complejas, dice Bart Jan Fernhout, presidente de Arista Bee Research en Boxmeer, Holanda, que estudia la resistencia a los ácaros. Es más, si se identifican los genes, dice, los cruces convencionales pueden ser suficiente para conferir resistencia a las nuevas poblaciones, lo que puede ser preferible dada la amplia oposición a la ingeniería genética.

Tales preocupaciones no parecen haber frenado a otros que estudian la resistencia a enfermedades. El grupo de Whitelaw en el Instituto Roslin es uno de varios que están usando CRISPR y otros sistemas de edición de genes para crear cerdos que son resistentes a enfermedades virales que cuestan a la industria ganadera cientos de millones de dólares cada año.

El equipo de Whitelaw está usando otra técnica de edición de genes para alterar los genes del sistema inmune en los cerdos domésticos para que coincidan con los de los jabalíes, que son naturalmente resistentes a la fiebre porcina africana, una de las principales plagas del ganado. Y Randall Prather de la Universidad de Missouri, en Columbia, ha creado cerdos con una proteína mutada en la superficie de sus células, que debería hacerlas impenetrables para un virus respiratorio mortal. Otros investigadores están creando ganado resistente a los parásitos de tripanosoma que son responsables de la enfermedad del sueño.

Whitelaw espera que legisladores –y consumidores escépticos– sean más entusiastas acerca de los animales a los que se les ha editado sus genes para mejorar la resistencia a enfermedades, por la posibilidad de reducir el sufrimiento, de lo que lo han sido para rasgos tales como la potenciación del crecimiento. Por su parte, algunos gobiernos están evaluando si animales modificados mediante CRISPR deben ser regulados de la misma manera que otros organismos modificados genéticamente, ya que no contienen ADN de otras especies.

FABRICANDO MEDICAMENTOS

La cruzada de Doran de modificar alérgenos en huevos de gallina requiere un control delicado. El truco consiste en ajustar con precisión una secuencia genética de manera que no permita a la proteína desencadenar una reacción inmune en las personas, pero que todavía le permita realizar su función normal en el desarrollo embrionario. CRISPR ha hecho que modificaciones tan precisas sean posible por primera vez. “CRISPR ha sido el salvador para intentar abordar los alérgenos”, dice Mark Tizard, un biólogo molecular de la CSIRO, que trabaja con Doran en pollos.

Utilizar la técnica en aves aún presenta problemas. Se puede inducir a los mamíferos a producir más ovocitos, que luego se pueden sacar, modificar, fertilizar y recolocar de nuevo. Sin embargo, en las aves, el óvulo fertilizado se amarra estrechamente a la yema y sacarlo destruiría el embrión. Y como los huevos son de difícil acceso, mientras están dentro de la gallina, los componentes de CRISPR no pueden ser inyectados directamente en el huevo. Para cuando la gallina pone el huevo, el desarrollo está demasiado avanzado como para que el gen de edición afecte a las generaciones futuras del polluelo.

Para evitar esto, Tizard y Doran echaron la mirada a las células germinales primordiales (PGCs, por sus siglas en inglés) –células inmaduras que con el tiempo se convierten en espermatozoides u óvulos–. A diferencia de muchos animales, las CGPs de los pollos pasan tiempo en el torrente sanguíneo durante el desarrollo. Por lo tanto, los investigadores pueden sacar las CGPs, editarlas en el laboratorio y luego devolverlas al ave en desarrollo. El equipo de CSIRO incluso ha desarrollado un método para insertar componentes de CRISPR directamente en el torrente sanguíneo para poder editar las CGP allí.

Los investigadores también planean producir pollos con los componentes necesarios para CRISPR directamente integrados en sus genomas –lo que ellos llaman pollos CRISPi–. Esto haría aún más fácil editar el ADN de los pollos, lo que podría ser una gran ayuda para las farmacéuticas –fármacos creados mediante animales domesticados–.

Los reguladores han mostrado que están dispuestos a considerar tales fármacos. En 2006, la Unión Europea aprobó una cabra que produce una proteína anticoagulante en su leche. Fue aprobado posteriormente por la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense en 2009. En 2015, ambos organismos aprobaron un pollo transgénico cuyos huevos contienen un medicamento para enfermedades cardiovasculares.

DES-EXTINCIÓN

Hace unos 4.000 años, los cazadores humanos ayudaron a conducir a la extinción al mamut lanudo (Mammuthus primigenius). El pionero en CRISPR George Church, de la Escuela de Medicina de Harvard, en Boston, Massachusetts, ha capturado la atención por su ambicioso plan para enmendar el daño, mediante el uso de CRISPR quiere transformar elefantes de la India en peligro de extinción en el mamut lanudo –o al menos en elefantes resistentes al frío–. El objetivo, dice, sería liberarlos en una reserva en Siberia, donde tendrían espacio para vagar.

El plan suena alocado, pero ya se han realizado varios intentos para hacer que mamíferos se parecieran más a mamuts. El año pasado, el genetista Vincent Lynch de la Universidad de Chicago en Illinois mostró que las células con un gen con la versión de mamut para la percepción de calor y el crecimiento del cabello podría crecer a bajas temperaturas, y ratones con versiones similares prefieren las partes más frías de una jaula con la temperatura regulada. Church dice que ha editado unos 14 de los susodichos genes en embriones de elefante.

Sin embargo, la edición, el parto y luego la crianza de elefantes-mamut es una empresa enorme. Church dice que no sería ético implantar, como parte de un experimento, embriones con genes editados en elefantes en peligro de extinción. Así que su laboratorio está estudiando la manera de construir un útero artificial; hasta ahora, no se ha demostrado que ningún dispositivo de este tipo funcione.

Hay algunos proyectos de des-extinción que podrían resultar menos exigentes. Ben Novak de la Universidad de California, Santa Cruz, por ejemplo, quiere resucitar la paloma migratoria (Ectopistes migratorius), un pájaro, una vez omnipresente que fue conducido a la extinción a finales del siglo XIX por la caza excesiva. Su grupo está comparando el ADN de especímenes de museo al de las palomas modernas. Utilizando métodos PGC similares a los de Doran, planea editar los genomas de palomas modernas para que los pájaros se parecen más a sus homólogos extintos.

Novak dice que la tecnología todavía no está lo suficientemente avanzada como para modificar los cientos de genes que difieren entre las palomas modernas y las históricas. Sin embargo, dice que CRISPR le ha dado la mejor oportunidad de hacer realidad el sueño de toda su vida de restaurar una especie extinta. “Creo que el proyecto es 100% imposible sin CRISPR”, dice.

CONTROL DE VECTORES

Durante décadas, los investigadores han explorado la idea de modificar genéticamente mosquitos para prevenir la propagación de enfermedades como el dengue o la malaria. CRISPR les ha dado una nueva manera de intentarlo.

En noviembre el biólogo molecular Anthony James, de la Universidad de California, Irvine, reveló una línea de mosquitos con un sistema sintético llamado ‘gene drive’ o impulso genético que pasa un gen de resistencia a la malaria a la descendencia de los mosquitos. Los ‘gene drive’ aseguran que casi toda la descendencia de los insectos hereden dos copias del gen editado, permitiendo que se extienda rápidamente por toda la población.

Otro tipo de ‘gene drive’, publicado el diciembre pasado, propaga un gen que esteriliza todos los mosquitos hembra, lo que podría acabar con una población. El brote del virus del Zika transmitido por mosquitos en América Central y del Sur ha aumentado el interés en la tecnología, y varios laboratorios de investigación han comenzado a construir ‘gen drives’ que podrían eliminar la especie portadora de zika, Aedes aegypti.

Muchos científicos están preocupados por las consecuencias ecológicas accidentales y desconocidas de la liberación de un mosquito así. Por esta razón, Church y sus colegas han desarrollado impulsos genéticos ‘inversos’, sistemas que se propagan a través de la población para anular las mutaciones originales.

Pero Jason Rasgon, que trabaja en insectos modificados genéticamente en la Universidad Estatal de Pennsylvania, dice que a pesar de que siempre se debe considerar la ecología, el alcance y la letalidad de algunas enfermedades humanas, tales como la malaria, pueden pesar más que algunos costos.

Los mosquitos son algunos de los insectos con los que es más fácil trabajar, dice, pero los investigadores están mirando otras numerosas formas de utilizar los impulsos genéticos, incluida la fabricación de garrapatas incapaces de transmitir la bacteria que causa la enfermedad de Lyme. El año pasado, investigadores identificaron un conjunto de genes que podrían modificarse para evitar que los caracoles acuáticos (Biomphalaria glabrata) transmitan la enfermedad parasitaria esquistosomiasis.

MEJOR PRODUCCIÓN DE ALIMENTOS

El noviembre pasado, después de una larga revisión, la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense aprobó el primer animal transgénico para el consumo humano: el salmón de rápido crecimiento creado por AquaBounty Technologies, de Maynard, Massachusetts. Algunos todavía temen que si los salmones escaparan, podrían cruzarse con peces silvestres y alterar el equilibrio ecológico.

Para abordar estas preocupaciones, el genetista Rex Dunham, de la Universidad de Auburn, en Alabama, ha estado utilizando CRISPR para inactivar los genes de tres hormonas reproductivas, en el bagre, el pescado más intensamente cultivado en Estados Unidos. Los cambios deben volver estéril al pescado, por lo que cualquier pez que escapase de una granja, genéticamente modificado o no, tendría pocas posibilidades de contaminar las reservas naturales. “Si somos capaces de lograr el 100% de esterilidad, no habría posibilidad de que tuvieran un impacto genético”, dice Dunham. Administrar hormonas a los peces les permitiría reproducirse para cría. Y Dunham dice que se podrían utilizar métodos similares en otras especies de peces.

CRISPR también podría reducir la necesidad de los ganaderos de sacrificar animales, una práctica costosa y podría decirse, inhumana. La biotecnóloga Alison van Eenennaam de la Universidad de California, en Davis, está usando la técnica para asegurar que el ganado vacuno únicamente produzca descendencia masculina o de apariencia masculina, porque las hembras producen menos carne y con frecuencia son sacrificadas. Ella copia un gen del cromosoma Y que es importante para el desarrollo sexual masculino en el cromosoma X del esperma. La descendencia producida con el esperma podría ser tanto machos normales, XY, o hembras XX con rasgos masculinos, como más masa muscular.

En la industria del huevo, los polluelos machos de variedades élite de gallinas ponedoras no tienen ningún uso, y los ganaderos, en general, los sacrifican un día después de la eclosión. Tizard y sus colegas están agregando un gen a los cromosomas sexuales de los pollos para que generen una proteína fluorescente verde y los embriones masculinos brillen bajo luz ultravioleta. Los productores de huevos podían sacar los huevos macho antes de que nazcan y potencialmente usarlos para la producción de vacunas.

Hay otras maneras en que CRISPR podría convertir la agricultura en más humana. Despachar el ganado en remolques u otros espacios pequeños a menudo causa lesiones, sobre todo cuando los animales tienen cuernos largos. Por lo general, los ganaderos los queman, cortan o eliminan con productos químicos, un proceso que puede ser doloroso para el animal y peligroso para el encargado de hacerlo. Hay variedades de reses que no tienen cuernos, pero cruzar estas razas con razas ‘élite’ de carne o lácteas reduce la calidad de la descendencia.

El genetista molecular Scott Fahrenkrug, fundador de Recombinetics en Saint Paul, Minnesota, está utilizando técnicas de edición de genes para transferir el gen que elimina los cuernos en las razas de élite. La compañía ha producido solo dos becerros sin cuernos hasta ahora –ambos macho– que están siendo criados en la Universidad de California, en Davis, hasta que tengan edad suficiente para reproducirse.

MEJORANDO MASCOTAS

En septiembre pasado, la firma genómica BGI cautivó a los asistentes de una conferencia en Shenzhen, China, con microcerdos –animales que crecen solo alrededor de 15 kilos, aproximadamente del tamaño de un perro salchicha estándar. BGI inicialmente tenía la intención de hacer los cerdos para la investigación, pero desde entonces ha decidido sacar provecho a la creación de los animales vendiéndolos como mascotas a $1.600. El plan es, con el tiempo, permitir a los compradores solicitar patrones de pelaje personalizados.

BGI también está utilizando CRISPR para alterar el tamaño, el color y los patrones de la carpa Koi. La cría de Koi es una antigua tradición en China, y Jian Wang, director de las plataformas de edición de genes en BGI, dice que incluso buenos criadores suelen producir solo unos pocos peces ‘campeones de calidad’, de bellos colores y proporciones de millones de huevos. CRISPR, dice, les permitirá controlar con precisión los patrones de los peces, y también podría ser utilizado para hacer el pescado más adecuado a los acuarios caseros en lugar de las grandes piscinas donde generalmente se guardan. Wang dice que la compañía comenzará a vender Koi en 2017 o 2018 y, con el tiempo, planea añadir otros tipos de peces mascota a su repertorio.

Claire Wade, genetista de la Universidad de Sydney, Australia, dice que CRISPR podría utilizarse para mejorar perros. Su grupo ha estado catalogando las diferencias genéticas entre razas y espera identificar las áreas que intervienen en el comportamiento y rasgos, como la agilidad, que potencialmente podrían ser editadas. Sooam Biotech en Seúl, mejor conocido por un servicio que va a clonar una mascota fallecida por $100.000, también está interesado en el uso de CRISPR. El investigador de Sooam, David Kim, dice que la empresa quiere aumentar la capacidad de los perros de trabajo –los perros guía o perros pastores–, por ejemplo.

Jeantine Lunshof, una bioética que trabaja en el laboratorio de Church en Harvard, dice que diseñar animales solo para cambiar su apariencia, “solo para satisfacer nuestros deseos idiosincráticos”, bordea la frivolidad, y podría dañar el bienestar animal.

Pero admite que la práctica no es muy diferente de la endogamia que los seres humanos han estado llevando a cabo durante siglos para mejorar rasgos en los animales domésticos y mascotas. Y CRISPR incluso podría ayudar a eliminar algunas características indeseables: muchas razas de perros son propensas a problemas de cadera, por ejemplo. “Si se pudiera utilizar la edición del genoma para revertir los efectos negativos que hemos obtenido por estos cruces selectivos durante décadas, entonces eso sería bueno”.

MODELOS DE ENFERMEDADES

Los hurones han sido durante mucho tiempo un modelo útil para la investigación de la gripe debido a que el virus se reproduce en sus vías respiratorias y a veces estornudan cuando se infectan, lo que permite estudiar de la transmisión del virus. Sin embargo, hasta la llegada de CRISPR, los virólogos carecían de las herramientas para alterar fácilmente los genes de los hurones. Xiaoqun Wang y sus colegas de la Academia China de Ciencias en Pekín han utilizado CRISPR para modificar los genes implicados en el desarrollo del cerebro de hurón, y ahora lo están utilizando para modificar la susceptibilidad de los animales al virus de la gripe. Dice que pondrá el modelo a disposición de investigadores de enfermedades infecciosas.

Los científicos del comportamiento están particularmente entusiasmados con la perspectiva de la manipulación genética de titíes y monos, que están más estrechamente relacionados con los seres humanos de lo que lo están los modelos estándar de roedores. El trabajo está yendo más rápido en China y Japón. En enero, por ejemplo, el neurocientífico Zilong Qiu y sus colegas de la Academia de Ciencias de China en Shanghai publicaron un artículo que describe a macacos con una mutación inducida mediante CRISPR en el gen MECP2, el gen asociado con el síndrome de Rett, un trastorno de desarrollo neurológico. Los animales mostraron síntomas de trastornos del espectro autista, que incluían conductas repetitivas y elusión del contacto social.

Pero Anthony Chan, genetista de la Universidad de Emory en Atlanta, Georgia, advierte que los investigadores deben pensar cuidadosamente acerca de la ética de crear este tipo de modelos y si animales de laboratorio más estándar, como ratones serían suficiente. “No todas las enfermedades necesitan un modelo de primates”, dice.

La neurociencia básica también podría beneficiarse de la disponibilidad de nuevos modelos animales. El neurobiólogo Ed Boyden en el Instituto de Tecnología de Massachusetts está criando una colonia del mamífero más pequeño del mundo, la musarañita, o musgaño enano (Suncus etruscus). Los cerebros de las musarañitas son tan pequeños que se puede ver el órgano entero a la vez bajo un microscopio. Modificaciones genéticas que causen destellos en las neuronas cuando se activan, por ejemplo, podrían permitir a los investigadores estudiar todo el cerebro del animal en tiempo real.

El zoológico de CRISPR se está expandiendo rápidamente, la pregunta que se hace ahora la comunidad científica que trabaja en torno a estas tecnologías es cómo encontrar el camino a seguir. Pauwels dice que el área podría enfrentarse al mismo tipo de reacción negativa por parte del público que la que atormentó a la anterior generación de plantas y animales genéticamente modificados (OGM), y para evitarlo, los científicos necesitan comunicar las ventajas de su trabajo. “Si lo tenemos aquí y puede tener algún beneficio”, dice, “pensemos en ello como algo que podemos asimilar y hacer propio”.

Sin embargo, Pauwels ni los otros investigadores que defienden el diseño genético como solución básica a los problemas antes descritos no alcanzan a visualizar que el problema no es exclusivamente científico, sino económico-político. Grandes corporaciones como Monsanto, son las causantes de la mala reputación de los OGM, así como los cientos de estudios que han demostrado su inviabilidad en espacios abiertos*.

CRISPR podría cambiar las cosas, al ser una herramienta mucho más fina, y facilitar el proceso de manipulación genética con mucho mayor control sobre sus posibles efectos deletéreos, pero hay un problema que no se supera solo con la técnica adecuada y esa es la de la abstracción del científico. Un fenómeno común en la biología molecular es que sus expertos poco entienden de los fenómenos ecológicos y al estar encerrados en el paradigma genético, son incapaces de visualizar los posibles desequilibrios ecosistémicos. Esto es sobre todo fundamental en el campo de la agricultura donde la sola liberación de un OGM puede desencadenar miles de reacciones adversas en sistemas abiertos. Así que no se trata de convencer a la población, sino de entender como un desarrollo científico como CRISPR puede afectar la compleja maquinaria que nos vincula indivisiblemente, antes de aplicarlo indiscriminadamente*.

Este artículo fue publicado originalmente en inglés por Sara Reardon, antes de ser traducido y comentado* por Tercera Vía.